新穎抗癌、抗病毒及中樞神經藥物之設計與合成等研究，在國內外科學雜誌共發表研究論文百餘篇及國內外多項新藥研發專利。

　

電腦模擬於新藥探索之應用--本文刊在"傑出學者給年輕學子的67封信"一書中，由天下遠見出版公司出版。

 

傳統上，新藥開發不外乎來自天然物或化學合成，總帶著幾分機遇與幸運。回顧近半個世紀來的藥物研究開發史，雖然新藥產生的途徑有許多種，但大多數是無意中發現，或者是對發酵產品、化學品以及天然物進行大量篩選的結果，然後對先導化合物進行化學修飾以增強其活性或降低毒性等工作。本實驗室過去即以已知結構的a1阻斷劑為先導化合物，以傳統藥物設計概念，研究側鏈與受體結合情形，成功地設計合成出降血壓藥物DL-017，此化合物在國科會主導下，與瑞安大藥廠進行產學合作，成為國內第一個自行研發且進入臨床試驗的新藥。

近年來拜分子生物學、蛋白質化學及Ｘ光晶體繞射技術突飛猛進之賜，藥物化學家得以一窺受質或抑制劑與受體活性部位的交互作用，並從活性部位結構配置情形，從事有效的藥物設計，因此電腦模擬配合組合化學庫以及高通量篩選便應運而生。透過電腦模擬觀察活性分子與受體的作用關係，研究者可依此實際觀察，構思設計互補結構，並透過電腦模擬篩選資料庫，開發具活性的先導化合物。本研究室著眼於電腦模擬藥物設計的潛能， 積極從事這方面技術的研究，配合既有的藥物化學研究基礎，將電腦模擬配合虛擬高通量篩選融合於整個新藥探索過程中。如圖一所示，電腦模擬配合虛擬篩選與受質重新設計，置放於新藥開發之最前端，以期縮短先導化合物開發的過程，並節省人力及物力；然後配合實驗室既有的設計與合成技術，對先導化合物結構進行優化；最後進行活性測試，確認化合物的實際生物活性；而生物活性結果可再回饋於電腦模擬階段，以便於整個虛擬模式之修正與確認。整個設計理念乃是希望突破傳統方法，能夠更有效率的開發有潛力的臨床藥物。

　

　

根據受體的三維立體空間結構存在與否，一般而言有「直接性」及「間接性」兩個模擬策略。本研究室亦採用此兩種模擬策略應用於兩項研究，分別是：開發Ｃ型肝炎病毒解旋酵素（HCV helicase）抑制劑，以及研究5a還原酶（5a-reductase）抑制劑做為良性攝護腺腫大的治療劑。首先，利用Ｃ型肝炎病毒解旋酵素的三維晶體結構，以DOCK軟體採用「直接性」模擬策略，對化學資料庫進行電腦虛擬篩選，以探索活性先導化合物。完成電腦篩選後，挑選一些排序居前的化合物，進行實際抑制活性測定（圖二概述此一策略）。經由此種模擬篩選方式，目前已發現一些化合物對Ｃ型肝炎病毒解旋酵素有抑制作用。

其次，由於5a還原酶係結合於細胞膜的蛋白質，缺乏三維結構資訊，無法以「直接性」電腦模擬藥物設計，因此利用CATALYST軟體分析十六個已知不同程度的5a還原酶抑制劑，先產生5a還原酶假設性接受體，再以此假設性接受體進行化學資料庫搜尋，尋找出與假設性接受體吻合度高的化合物，篩選結果中發現有一些異黃酮素（isoflavone）的衍生物，從中挑選八個衍生物進行5a還原酶抑制活性測試，證明具有抑制作用。該項研究成果已發表於國際性學術期刊（Journal of Medicinal Chemistry 2001, 44, 3759），此為國內應用電腦模擬方式於新藥發展的首篇發表文獻。

以上所述均為本研究室所進行的成功例子，實際驗證了運用電腦模擬配合虛擬組合資料庫，從事新藥探索的可行性。尤其政府近年來投入大批人力、物力於藥物科技研究，並鼓勵業界參與。而快速且有效的篩選藥物前導物，實為取得新藥開發的先機。此種結構藥物設計的概念，包括了靶標的建立設計、靶標的優化以及靶標的確認。目前研究發現，許多酵素與各種疾病發生息息相關，其中有些蛋白質的三度空間結構也陸續揭露出來，例如與阿茲海默症有關的β分泌酶（β-secretase）、男性性功能有關的環鳥甘單磷酸合成酶（cGMP synthetase），以及與癌症有關的端粒酶（telomerase）、ras蛋白質及ＣＤＫ（cyclin dependent kinase，週期素依賴性激酶）等，這些蛋白質結構均是可能的靶標所在。因此目前本研究室以結構藥物設計理念結合電腦模擬技術，針對這些靶標從事新穎先導化合物的探尋，以期快速而有效率的發展出有潛力的臨床藥物。

　

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